„Yakuza 6“ Kazuma Kiryu sužinos, kiek tiksliai žmonės yra pasirengę paaukoti dėl šeimos – nesvarbu, ar tai būtų per kraują, ar per ryšį –, kai jis ištirs daugybę šešėlinių įvykių, susijusių su tais, kurie jam yra arčiausiai širdies. Tik po trejų metų laisvės atėmimo bausmės vyresnis ir nualintas Kiryu sužino, kad jo pakaitinė dukra Haruka dingo iš jo prižiūrimų našlaičių namų. Takas veda jį į jo senas trankymosi vietas Kamurocho mieste, kur jis sužino, kad ją partrenkė automobilis ir dabar guli komos būsenoje. Dar blogiau, Kiryu sužino, kad dabar Haruka turi sūnų, kurį turi prižiūrėti. Su kūdikiu rankoje Kiryu keliauja į pajūrio miestą Onomičią, Hirosimą, kad atskleistų tiesą apie Haruką, jos sūnų, ir grėsmingą paslaptį, kurią slepia Hirosimos jakuza. Iš neprilygstamo tikroviškumo naujoje Onomičio vietoje – gražus vaizdas. , mieguistas uostamiestis Hirosimos prefektūroje, iki naujausios Kamurocho, didžiausio raudonųjų žibintų rajono, evoliucijos. Tokijas, „Yakuza 6“ yra didžiausia žaidimo iteracija, kurioje yra žiaurios kriminalinės istorijos, itin sprogstamos kovos ir visų ydų bei trukdžių, kuriuos gali pasiūlyti šios vietos.
