„Wolfenstein 2: The New Colossus“ veiksmas vyksta 1961 m. Žaidėjai keliaus iš Rosvelo (Naujoji Meksika) į gatorių pripildytą Naująjį Orleaną į Niujorką po branduolinės energijos. „Įrenkite beprotiškų ginklų arsenalą ir išlaisvinkite naujus sugebėjimus, kad galėtumėte įveikti pažangių nacių kareivių, kiborgų ir uberinių kareivių legionus šioje išskirtinėje pirmojo asmens šaudyklėje.
