Raccoon City intsidendist on möödunud kümme aastat ja Ameerika Ühendriikide president on otsustanud toimunu tagamaid varjata, lootes, et see aitab ohjeldada bioterrorismi taastekkimist. Presidendi kõrval on tema isiklik sõber ja Raccoon Cityst ellujäänud Leon S. Kennedy, kuid kui sündmuskohal toimub bioterroristlik rünnak, on Leon sunnitud silmitsi seisma tundmatuseni muutunud presidendiga ja tegema oma elu raskeima otsuse. Samal ajal saabub Bioterrorismi Julgeoleku Hindamisliidu liige Chris Redfield Hiinasse, kus valitseb bioterroristliku rünnaku oht. Kuna ükski riik pole nende rünnakute ja järgnenud puhangute eest kaitstud, ühendab kogu maailma elanikkonda hirm, et lootust pole enam.
Esmakordselt frantsiisi ajaloos kohtuvad Resident Evil 6-s sarja lemmikud Leon ja Chris, et selle enneolematu ohuga silmitsi seista. Nendega liituvad uued tegelased, kellel kõigil on oma ainulaadne vaatenurk ja osalemine selles halastamatus dramaatilises õuduskogemuses, mis toimub ülemaailmsel tasandil.
