Iš senų konfliktų pelenų kyla naujas teroras. „Umbrella Corporation“ ir jos mirtinų virusų derlius buvo sunaikintas ir sulaikytas. Tačiau iškilo nauja, pavojingesnė grėsmė. Praėjus keliems metams po įvykių Raccoon City mieste, Chrisas Redfieldas visame pasaulyje kovojo su biologinių organinių ginklų rykšte. Dabar, Bioterorizmo saugumo vertinimo aljanso (BSAA) narys, Chrisas siunčiamas į Afriką ištirti biologinio veiksnio, kuris paverčia gyventojus agresyviais ir nerimą keliančiais padarais. Kartu su kita vietine BSAA agente Sheva Alomar jiedu turi dirbti kartu, kad išspręstų tiesą, slypinčią už nerimą keliančių įvykių eigos. Seriale pristatomas revoliucinis naujas kooperacinio žaidimo režimas, „Resident Evil 5“ leidžia žaidėjams kartu patirti baimę, kai siaubas iškeliauja iš šešėlio ir patenka į dienos šviesą. Savybės: visi anksčiau išleisti DLC – apima kostiumus, žaidimo režimus, figūrėles ir papildomus istorijos scenarijus „Paklydęs košmaruose“ ir „Desperate Escape“. Gauk aukštus balus samdiniuose – „The Mercenaries United“ per ribotą laiką kovok su garsių priešų ir viršininkų bangomis, kad pasiektų aukštą rezultatą. Šiame režime yra 8 žaidžiami personažai, tokie kaip Albertas Weskeris ir Jill Valentine, kiekvienas su skirtingais kostiumais ir įkrovimu. Norėdami gauti papildomų iššūkių, pasirinkite režimą „No Mercenaries“, kad susidurtumėte su dar didesniu Samdinių skaičiumi. Du vaidinami personažai – Chrisas Redfieldas, originalaus „Resident Evil“ ir „Resident Evil Code: Veronica“ veikėjas, grįžta ir prie jo prisijungia naujas vaidinamas personažas Sheva Alomar, Afrikos BSAA agentė, kuriai pavesta tirti epidemiją. Dviejų žaidėjų vietinis / internetinis kooperatyvas – bendradarbiaujant orientuotas žaidimo būdas pakeičia žaidimo „Resident Evil“ būdą. Chrisas ir Sheva turi dirbti kartu, kad išgyventų įvairius iššūkius ir kovotų su pavojingomis priešų miniomis. „Greito pasirinkimo“ inventorių sistema – patobulinta inventoriaus sistema leidžia prekiauti prekėmis tarp simbolių. Siekiant padidinti intensyvumą, visas atsargų valdymas atliekamas realiuoju laiku; elementus netgi galima priskirti krypčių blokui, kad būtų galima greitai pasiekti. Iššūkį keliantys priešai kelia naujų grėsmių – priešai gali pasigirti didesniu greičiu ir intelektu, palyginti su ankstesniais serijos žaidimais, todėl jie pavojingi pavieniui, kaip ir grupėse. Galingas ginklų arsenalas – nuo ankstesnių serijų įrašų ginklų variantų skaičius labai padidėjo, suteikiant naujų būdų, kaip sulaikyti priešus. Fear Light as Much Shadow – Apšvietimo efektai suteikia intensyvios įtampos žaidėjams bandant išgyventi tiek atšiaurioje saulės šviesoje, tiek ekstremalioje tamsoje.
