„Mafia III“ veiksmas vyksta naujame Naujajame Orleane 1968 m., vienais audringiausių metų Amerikos istorijoje. Šioje Naujojo Orleano versijoje šurmuliuoja veikla, ją papildo eros įkvėpti automobiliai, mada ir muzika. Šiuo neramiu laikotarpiu ore tvyro korupcijos debesis ir miestas tapo organizuoto nusikalstamumo prieglobsčiu. Italijos minia kontroliuoja nelegalius azartinius lošimus, narkotikus ir prostituciją, o korumpuota policija ir politikai savo kišenes pildo pajamomis. „Mafia III“ pasakoja apie Linkolną Kleį, Vietnamo veteraną, atimtą iš teisių, grįžtantį iš mūšio ir ieškančio namų bei vietos, kur priklausyti. Vaikystėje likęs našlaičiu Linkolnas pagaliau įgauna šeimos panašumą su miesto juodaodžių minia ir suranda surogatinį tėvą ir brolį, kurių taip troško. Tačiau kai naująją Linkolno šeimą išduoda ir išžudo italų minia, jis užsiima kerštu ir pradeda žiaurų karą prieš italus, sutrikdydamas jėgų pusiausvyrą niūriame Naujojo Orleano požemio pasaulyje. Istorijai įsibėgėjant Linkolnas susijungia su kitais nusikaltėliais ir kuria imperiją bei naują savo šeimą, kuri pakeičia miestą. Visoje įspūdingoje „Mafia III“ istorijoje žaidėjai pasirenka keršto kelią ir kuria savo nusikaltimų imperiją pasitelkdami gudrumą, persekiojimą ir apgaulę arba pasitelkdami didžiulę jėgą ir ugnies jėgą. „Mafia III“ sujungia geriausius kinematografinius pasakojimus su dinamiška pasakojimo struktūra, kuri reaguoja į žaidėjų pasirinkimą, vykstanti gyvybingame mieste, reaguojančiame į Linkolno veiksmus.
