Dead Space 3 viib Isaac Clarke'i ja halastamatu sõduri John Carveri kosmoserännakule, et avastada nekromorfide puhangu allikas. Pärast Tau Volantise külmunud planeedile avariimaandumist peab Isaac karmi keskkonda läbi kammima, et leida toormaterjale ja osasid. Seejärel paneb ta oma insenerioskused proovile, et luua ja kohandada relvi ja ellujäämisvahendeid. Jääplaneet hoiab endas võtit nekromorfide katku igaveseks lõpetamiseks, kuid kõigepealt peab Isaac ületama laviinid, reetlikud jääronimised ja vägivaldse kõnnumaa. Silmitsi seistes surmavamate evolutsiooniliste vaenlaste ja jõhkrate elementidega, saab Isaac valida meeskonna loomise, mitte ainult enda, vaid ka inimkonna ellujäämise nimel. Mängi koos sõbraga või üksi Isaac Clarke'ina, kasutades uut sujuvat koostöövõimalust. Iga režiim pakub ainulaadseid loo elemente ja mänguviisi.
