Kõik ei jää ellu. Iidne rass, mida tuntakse ainult "Reapers" nime all, on alustanud kõikehõlmavat sissetungi, jättes neile jälile ainult hävingu jälje. Maa on vallutatud, galaktika on täieliku hävimise äärel ja teie olete ainus, kes suudab neid peatada. Ebaõnnestumise hind on väljasuremine. Olete komandör Shephard, tegelane, kelle saate luua oma näo järgi. Saate määrata, kuidas sündmused kulgevad, milliseid planeete uurida ja kellega liituda, kui koondate jõud Reaperi ohu lõplikuks kõrvaldamiseks. See, kuidas te seda sõda peate, on täielikult teie otsustada: minge lahingusse lõõmavate relvadega või kasutage taktikalisema rünnaku kavandamiseks varju. Kasutage oma meeskonda täiel määral või lähenege üksikule hundile. Vihma surma eemalt või suhelge vaenlastega, kasutades laastavaid lähivõitlusrünnakuid. Mass Effect 3 reageerib igale teie tehtud otsusele, kui mängite läbi tõeliselt ainulaadse kogemuse, mille olete loonud.
